Depresión

y la importancia de hablar sobre ella

La depresión es un trastorno emocional que causa un sentimiento de tristeza constante y una pérdida de interés en realizar diferentes actividades. También denominada «trastorno depresivo mayor» o «depresión clínica», afecta los sentimientos, los pensamientos y el comportamiento de una persona, y puede causar una variedad de problemas físicos y emocionales. Se comienza a llamar distimia cuando los síntomas son persistentes (Todo el día) por más de dos meses.

• Razón por la que realizamos este proyecto: vemos que los padecimientos mentales no son atendidos de forma adecuada, creemos que el esparcir información es importante para evitar complicaciones, además con esta información pretendemos que este tema sea fácil de comprender.

Referencias

• Depresion. Organizacion Mundial de la Salud

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Síntomas

Pistas para saber si tienes o alguien tiene depresión.

Los síntomas más importantes son:

• Sentimientos de tristeza, ganas de llorar, vacío o desesperanza.
• Arrebatos de enojo, irritabilidad o frustración, incluso por asuntos de poca importancia.
• Pérdida de interés o placer por la mayoría de las actividades habituales o todas, como las relaciones sexuales, los pasatiempos o los deportes.
• Alteraciones del sueño, como insomnio o dormir demasiado.
• Cansancio y falta de energía, por lo que incluso las tareas pequeñas requieren un esfuerzo mayor.
• Falta de apetito y adelgazamiento, o más antojos de comida y aumento de peso.
• Ansiedad, agitación o inquietud.
• Lentitud para razonar, hablar y hacer movimientos corporales.
• Sentimientos de inutilidad o culpa, fijación en fracasos del pasado o autorreproches.
• Dificultad para pensar, concentrarse, tomar decisiones y recordar cosas.
• Pensamientos frecuentes o recurrentes sobre la muerte, pensamientos suicidas, intentos suicidas o suicidio.
• Problemas físicos inexplicables, como dolor de espalda o de cabeza.

• Importante: No te autodiagnostiques, es importante que si tienes algunos de estos síntomas acudas a tu psicólogo/psiquiatra pues ellos sí pueden diagnosticar y tratarte en caso de ser necesario

Referencias

• Depresión (trastorno depresivo mayor) Clínica Mayo. (2021, 29 julio).

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Tratamiento Farmacológico

Con qué se trata la depresión

En el tratamiento de la depresión el enfoque debe ser integral, incluyendo tanto psicoterapia como farmacoterapia. La receta de los antidepresivos se basa en antecedentes de buena respuesta a dichos fármacos y a los que sean mejor tolerados por el paciente.

El pronóstico es favorable para aquellos individuos en quienes se diagnostique y se trate de manera oportuna con tasas de éxito en el tratamiento inicial de 60 a 80%; sin embargo, hasta el 25% de los pacientes no responderá, a quienes se les considera “resistentes al tratamiento” y deben ser referidos al médico psiquiatra.

Los neurotransmisores, particularmente la serotonina, la norepinefrina y la dopamina, están asociadas con la depresión, pues la mayoría de los antidepresivos la alivian ya que actúan sobre estos neurotransmisores, que contribuyen a la comunicación entre las neuronas cerebrales.

• Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) son los antidepresivos que se recetan con más frecuencia. Son relativamente seguros y, por lo general, ocasionan menos efectos secundarios que otros tipos de antidepresivos.
• Los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) son seguros para la mayoría de las personas. Sin embargo, en algunas circunstancias pueden causar problemas. Por ejemplo, la venlafaxina, la desvenlafaxina y el levomilnacipran pueden elevar la presión arterial y la duloxetina puede empeorar los problemas hepáticos.
• Los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptación de norepinefrina, serotonina y, en menor medida, dopamina. En la actualidad son menos prescritos por sus efectos secundarios, entre los que se encuentran somnolencia, visión borrosa, estreñimiento, sequedad de boca, retención de orina, etc.
• Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), se introdujeron en el decenio de 1950, pero hoy rara vez se usan en la práctica clínica por su toxicidad y sus potenciales interacciones letales con alimentos y fármacos. Los IMAO actuales incluyen los derivados de la hidrazina, fenelzina e isocarboxazida, y las no hidracinas tranilcipromina, selegilina.

Gracias a la presente investigación de fármacos, se decidió que se estudiaría uno del grupo de los ISRS: sertralina, ya que son utilizados en un primer intento de tratamientos en depresión.

Referencias

1. Flórez, J.: FARMACOLOGÍA HUMANA. 4º edic. , Editorial Masson-Salvat Medicina 2001.
2. Goodman & Gilman: LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA, Mac Graw Hill. 10ºedición. 2001
3. National Institute of Mental Health. Mental health medications. Recuperado 21 de agosto de 2021, de https://www.nimh.nih.gov/health/topics/mental-health-medications/index.shtml#part_149856
4. U.S. Food and Drug Administration. Depression: FDA-approved medications may help. Recuperado 21 de agosto de 2021 de https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/depression-fda-approved-medications-may-help
5. National Institute of Mental Health. Depression basics. Recuperado 21 de agosto de 2021 de https://www.nimh.nih.gov/health/publications/depression/index.shtml
6. National Alliance on Mental Illness. Depression. Recuperado 21 de agosto de 2021 de https://www.nami.org/Learn-More/Mental-Health-Conditions/Depression/Overview

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La ciencia que nos lleva al Docking

“Puesto que las proteínas participan de un modo u otro en todos los procesos químicos de un organismo vivo, se podría esperar que la elucidación de sus estructuras y de sus transformaciones permitiera obtener información altamente significativa para el ámbito de la química biológica.” -Emil Fischer , articulo en Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft zu Berlin , 1906

La proteína queratina producida por todos los vertebrados, es el componente estructural principal del pelo, escamas, cuernos, uñas y lana.

Las proteínas son moléculas dinámicas cuyas funciones dependen, de modo casi invariable, de las interacciones con otras moléculas. Una molécula unida de manera reversible por una proteína se conoce con el nombre de ligando. Un ligando puede ser cualquier tipo de moléculas, incluidas otras proteínas. El receptor será la molécula que recibe, generalmente es una proteína o biopolímero. Las proteínas son las macromoléculas biológicas más abundantes y se hallan en todas las células y en todas las partes de la célula.

Algunas funciones de las proteínas son:

La luz producida por las luciérnagas es el resultado de una reacción en que interviene la proteína luciferina y ATP, catalizado por la enzima luciferasa.

Los eritrocitos contienen grandes cantidades de la proteína transportadora de oxígeno hemoglobina .

La naturaleza transitoria de las interacciones proteína-ligando es crítica para la vida, ya que permite al organismo responder de manera rápida y reversible al medio ambiente cambiante y a las circunstancias metabólicas.

Las enzimas representan un caso especial en la función proteica. Las enzimas unen y transforman químicamente otras moléculas: catalizan reacciones. Las moléculas sobre las que actúan los enzimas se llaman sustratos de la reacción , en lugar de ligandos, y el sitio de fijación del ligando se llama sitio catalítico o sitio activo.

La constante evolución de las herramientas bioinformáticas hace posible la identificación de segmentos funcionales en nuevas proteínas y sirve de soporte para el establecimiento de sus relaciones secuenciales y estructuradas con proteínas ya presentes en bases de datos existentes.

El acoplamiento molecular ( docking molecular ) es una técnica de mecánica molecular ampliamente utilizada para predecir energías y modos de enlace entre ligandos y proteínas, información de gran utilidad en el estudio de nuevos compuestos con efectos terapéuticos. Para llegar a obtener el complejo entre la proteína y el ligando. Se llega por un proceso termodinámico que debería ser una tendencia hacia el equilibrio. Por lo que el complejo proteína ligando debería ser la conformación entre más baja energía de unión entre ambas moléculas. Ya que garantiza la mejor conformación con la menor energía.

¿Pero qué tiene que ver la energía?, ¡vamos a introducirla!

Muchas observaciones cuantitativas realizadas por físicos y químicos sobre la interconversión de las diferentes formas de energía condujeron a la formulación en el siglo XIX , de dos leyes fundamentales de la termodinámica. La primera ley es el principio de conservación de la energía: en cualquier cambio físico o químico , la cantidad total de energía (entendemos por energía a la capacidad para hacer un trabajo), en el universo permanece constante; la energía puede cambiar de forma o puede ser transportada de una región a otra ,pero no puede ser creada o destruida.

Nosotros utilizaremos la segunda ley, pues es la que tiene los conceptos que necesitamos entender...

La segunda ley de la termodinámica , que se puede enunciar de diversas maneras , dice que el universo tiende siempre hacia un aumento del desorden : en todos los procesos naturales , aumenta la entropía del universo. Es decir cualquier proceso termodinámico aumenta la entropía . Esencialmente podemos decir que la energía tiende a dispersarse , y este proceso de dispersión es nuestra llamada entropía. Por otro lado, la entalpía es igual a la energía de un sistema termodinámico más el trabajo mecánico que se le aplica.

Los organismos vivos consisten en colecciones de moléculas mucho más organizadas que los materiales circundantes a partir de las cuales esta construidas , mantienen y producen orden , aparentemente inconscientes de la segunda ley de la termodinámica .Pero los organismos vivos no violan la segunda ley sino que operan estrictamente dentro de ella.

De la segunda ley podemos tomar los conceptos de energía de su entorno , para definir la energía libre de Gibbs.

A presión constante la entalpía H esencialmente es igual al contenido de energía total de un sistema .Un proceso es espontáneo si la energía libre decrece.

Entonces podemos decir que para nuestro docking , nuestro mejor complejo proteína ligando será aquel aquel que nos de la menor energía libre entre proteínas.

Referencias

• Velásquez, Margarita, Drosos, Juan, Gueto, Carlos, Márquez, Johana, & Vivas-Reyes, Ricardo. (2013). Método acoplado Autodock-PM6 para seleccionar la mejor pose en estudios de acoplamiento molecular. Revista Colombiana de Química, 42(1), 101-124.
• Nelson,D & Cox, M. (2009). Principios de Bioquímica . New York : Omega.pp 40-41,490.
• Yavorski, B & A,Detlaf. (1985). Prontuario de Física. Moscu: MIR.pp180.

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Mecanismo de Acción de los ISRS

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), se unen directamente a la proteína transportadora de serotonina (SERT) e inhiben el reciclaje de neurotransmisores (serotonina) aumentando su tiempo en el espacio sináptico para que tenga una mejor interacción con los receptores postsinápticos.

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor del sistema nervioso central (SNC) que influye en una multitud de funciones cerebrales, incluida la función autónoma, la actividad motora, la secreción hormonal, la cognición y los procesos complejos asociados con el afecto, la emoción, y recompensa.[1-2] La deficiencia funcional en la señalización de 5-HT se ha implicado en la fisiopatología de varios síndromes depresivos. [2-4]. El objetivo principal de la terapia antidepresiva es restaurar la señalización de 5-HT elevando los niveles extracelulares de 5-HT en el cerebro inhibiendo su reciclaje. [3-4]

Un poco sobre el ligando (Serotonina) y el receptor (SERT):

1. Receptor:SERT
   • Nombre: SCL6A4 perteneciente a la familia de proteínas transportadoras de neurotransmisores.
   • Ubicación: En la membrana de la neurona presinaptica, es una proteína integral.
   • Función: Transporte sinporte de serotonina dependiente de Na+/Cl-. Responsable de terminar la acción de 5-HT en la hendidura sináptica. En condiciones normales una vez que es liberada la 5-HT reacciona con sus receptores postsinapticos, la 5HT que no reacciona debe ser transportada de regreso a las terminales presinápticas a través de esta proteína.
   
2. Ligando: Serotonina

   • La serotonina es un neurotransmisor sintetizada en el axón terminal de la neurona a partir del triptófano libre (TRP). Es un proceso de dos pasos catalizado por dos enzimas: triptófano hidroxilasa (TPH) y descarboxilasa aromática (DDC)

   

El mecanismo de accion es el siguiente:

1. Una vez que se sintetiza serotonina a partir del triptófano en la terminal nerviosa, es almacenado en vesículas. El 5-HT que no se almacena en vesículas es degradado por la monoamino oxidasa A (MAO) a ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).
2. Un potencial de acción estimula una liberación exocitótica de serotonina dependiente del calcio desde las vesículas presinápticas hacia la hendidura sináptica.
3. La 5HT es liberada al espacio sináptico donde interactúa con los receptores postsinápticos y presinápticos.
   • 3a: En el lado presináptico, el 5-HT activa los receptores 1A (HTR1A), B (HTR1B) y D (HTR1D) de 5-hidroxitriptamina (serotonina), lo que da como resultado una atenuación de la exocitosis de 5-HT.Este circuito de retroalimentación regula la concentración de 5-HT en la hendidura sináptica y, por tanto, el grado de estimulación de varias subclases de receptores de HTR en la membrana postsináptica.
   • 3b: Los receptores postsinápticos HTR1 (HTR1A, HTR1B, HTR1D, HTR1E, HTR1F) trabajan junto con los subtipos de receptores HTR2 (HTR2A, HTR2C) en la mediación de señales efectoras mediante la activación de cascadas de segundos mensajero. La amplificación de todas esas señales de segundos mensajeros en reacciones posteriores conduce a la mediación de la liberación de neurotransmisores de las neuronas serotoninérgicas, noradrenérgicas y dopaminérgicas, quienes desempeñan un gran papel en el funcionamiento y comportamiento en el cuerpo humano.
   • 3c: Una vez que 5HT reacciono con su receptor, queda reciclar 5HT que no lo hizo mediante la proteína transportadora dependiente de sodio. La serotonina liberada se transporta de regreso a las terminales presinápticas a través de esta proteína SCL6A4.

Referencias

1. Chu A, Wadhwa R. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. [Actualizado el 10 de mayo de 2021]. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 enero-.
2. Sangkuhl, K., Klein, T. E., & Altman, R. B. (2009). Selective serotonin reuptake inhibitors pathway. Pharmacogenetics and genomics, 19(11), 907–909.
3. Zhou, M., Engel, K., & Wang, J. (2007). Evidence for significant contribution of a newly identified monoamine transporter (PMAT) to serotonin uptake in the human brain. Biochemical pharmacology, 73(1), 147–154.
4. Flórez, J.: FARMACOLOGÍA HUMANA. 4º edic. , Editorial Masson-Salvat Medicina edición–2001.
5. Goodman & Gilman: LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA, Mac Graw Hill. 10ºedición. 2001

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Manos a la obra

"Docking molecular de la proteina SERT con su ligando natural y un ISRS" (sertralina)

Una vez que estudiamos la depresión, sus tratamientos farmacológicos, así como algunos de sus mecanismos de acción, se decidió trabajar con la proteína transportadora de Serotonina SERT- SCL6A4 a la cual se le realizó su docking tanto con el ligando natural (Serotonina) como con un fármaco ISRS (sertralina).

De acuerdo a la bibliografía consultada se trabajó con LeuT, un homologo bacteriano de SERT en complejo con Sertralina, R-Fluoxetina o S-fluoxetina. Su mecanismo de transporte ha demostrado ser buen modelo para el estudio de proteínas de mamíferos. El PDB que le corresponde a esta proteína lleva por clave 3GWU y su ligando natural es la leucina .

Para realizar el docking molecular se ocuparon 3 programas computaciones, los cuales se ejecutaron de acuerdo a la siguiente metodología:

Cabe mencionar que el docking se realizó tanto para los dos complejos:

• Proteína - Ligandonatural (leucina)
• Proteína - Fármaco (sertralina)

1- PyMOL

En primera instancia se trabaja con PyMOl para conocer la estructura tridimensional de la proteína, su secuencia de aminoácidos, así como su ubicación del ligando natural, esto nos ayuda para poder escoger entre que secuencia se va a realizar el Docking, teniendo en cuenta las interacciones polares, puentes de hidrogeno, carga electrostática, ángulos de enlace entre otras cosas que pueden determinarse en este programa. En la imagen se muestra la interacción polar del ligando (Leucina de color mangenta) con la proteína (aminoácidos en azul: Ala 21, Gly 23 y 26, Phe 252 y 253, Ser 253).

2- AutoDockTools

Como siguiente paso es realizar el docking teniendo como parámetro las interacciones de los puentes de hidrogeno. La ubicación de Grid Box es el paso clave, ya que se le indica al programa donde debe simular la interacción del ligando en la proteína. La referencia bibliográfica consultada proporciona los aminoácidos con los cuales interactúa y gracias a ello es más fácil de ubicar la Grid Box. Arrojandonos 10 conformaciones diferentes para cada complejo:

1. Proteína – Ligandonatural (Leucina):
   • Imagen a: De las 10 conformaciones arrojadas es la que tiene menor energía libre de Gibs de -3.39 , esto quiere decir que la interacción del ligando con la proteína es buena (o que se da de forma espontánea, natural ya que a menor energía libre de Gibs mayor estabilidad)
   
   • Imagen b: De las 10 conformaciones arrojadas es la que tiene mayor energía libre de gibs de -3.13 , en realidad no es mucho la diferencia ya que las conformaciones arrojadas son similares y significa que la interacción proteína ligando es buena.
   
2. Proteína – Fármaco (Sertralina):
   • Imagen c: De las 10 conformaciones arrojadas es la que tiene menor energía libre de Gibs de -6.28 esto quiere decir que la interacción es buena, incluso mejor que con el ligando natural, aunque pareciera extraño de acuerdo a las referencias se sabe que la sertralina tiene una mejor interacción ya que en su estructura tiene 2 átomos de cloro los cuales generan una mejor interacción con el ligando por ser un átomo muy electronegativo.
   
   • Imagen d: De las 10 conformaciones arrojadas es la que tiene mayor energía libre de Gibs de -6.12 no es mucho la diferencia como en el caso anterior. La interacción del fármaco proteína es buena
   

2- LigPlot+

3. Por ultimo para tener un mejor panorama de las interacciones que tiene la proteína con el ligando natural y el fármaco se analiza con LigPlot+ que nos permite visualizar otro tipo de interacciones como enlaces hidrofóbicos, enlaces desulfuro, puentes de hidrogeno, enlaces externos, puentes salinos, etc. A continuación se presentan los análisis por LigPlot+ solo de la estructura con menor energía de Gibs para cada complejo:

• Proteína – Ligandonatural (Leucina): La leucina tiene interacciones hidrofóbicas con la Asp 401, 400, Phe 320, Gly 318, asi como puentes de hidrogeno inducidos por los oxígenos del ligando con los N de los aminoácidos Lys 398 y Ala 319.

• Proteína – Fármaco (Sertralina): Se observa que la sertralina tiene interacciones hidrofóbicas con Asp 404, 401, Leu 400, y Phe 20, y una interacción entre el nitrógeno de la sertralina con el N de la Ala 319 de la proteína.

Referencias

• Zhou, Z., Zhen, J., Karpowich, N. K., Law, C. J., Reith, M. E., & Wang, D. N. (2009). Antidepressant specificity of serotonin transporter suggested by three LeuT-SSRI structures. Nature structural & molecular biology, 16(6), 652–657.
• Zhou, Z., Zhen, J., Karpowich, N. K., Goetz, R. M., Law, C. J., Reith, M. E., & Wang, D. N. (2007). LeuT-desipramine structure reveals how antidepressants block neurotransmitter reuptake. Science (New York, N.Y.), 317(5843), 1390–1393.

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